W obliczu nieuchronnej katastrofy, jaką zwiastuje zmierzająca w kierunku Ziemi asteroida, prezydent Lex Luthor oskarża Supermana o zbrodnie przeciwko ludzkości i wyznacza nagrodę za schwytanie przybysza z Kryptona. Z pomocą Supermanowi przychodzi Batman. Dwaj najwięksi herosi łączą siły, by odeprzeć ataki łasych na pieniądze superłotrów i pracujących dla Białego Domu superbohaterów, a jednocześnie starają się nie dopuścić do zagłady świata.

Wrogowie publiczni to opowieść o lojalności i niezwykłej przyjaźni, w której występują dwaj najsłynniejsi na planecie superbohaterowie. Seria Superman/Batman przedstawia wspólne przygody ikonicznych postaci komiksu amerykańskiego –- Człowieka ze Stali oraz Mrocznego Rycerza.